一名科學(xué)記者的基因測(cè)試之旅

　　Jennifer Couzin-Frankel與兩個(gè)孩子正在做游戲。和很多人一樣，她希望在孩子成長(zhǎng)過(guò)程中，通過(guò)基因檢測(cè)在某種程度上保護(hù)家人的健康。圖片來(lái)源：APRIL SAUL

　　Jennifer Couzin-Frankel是一名記者，不過(guò)《紐約時(shí)報(bào)》的文章標(biāo)題卻很少與她本人具有相關(guān)性，這正是今年秋天她對(duì)此流連許久的原因。這則報(bào)道的標(biāo)題是“對(duì)猶太女性研究顯示與家族病史無(wú)關(guān)的癌癥致病因子”，文章刊登在9月5日的版面上。Frankel心神不安地繼續(xù)往下閱讀：“研究人員周四發(fā)表的報(bào)告稱(chēng)，即便家族史上沒(méi)有發(fā)病情況，德系猶太人后裔的女性罹患乳腺癌與子宮癌的發(fā)病率更高。”

　　在過(guò)去13年中，科學(xué)一直是Frankel的專(zhuān)業(yè)報(bào)道領(lǐng)域。其間，她曾在基因測(cè)試領(lǐng)域撰寫(xiě)了大量文章，而且與該領(lǐng)域最前沿的幾十位專(zhuān)家有過(guò)交流。她曾記錄過(guò)科研進(jìn)展、倫理困境、實(shí)驗(yàn)挽救的生命以及它點(diǎn)燃的焦慮，但是她從未想過(guò)把鏡頭對(duì)準(zhǔn)自己的DNA。

　　預(yù)料之外的計(jì)劃

　　雖然事情有些突然，但卻沒(méi)必要逃避。Frankel的父母都是德系猶太人后裔。而據(jù)她本人了解，母親的家族中并沒(méi)有人曾患過(guò)乳腺癌或子宮癌。但是突然她想到了那篇文章中所說(shuō)的基因變異，即BRCA1和BRCA2，可能來(lái)自于從未注意過(guò)的父親家族，她父親與叔叔以及3個(gè)堂親中的兩個(gè)男性的Y染色體都有問(wèn)題。

　　她想起爺爺曾罹患前列腺癌，并在疾病最終擴(kuò)散至骨骼后去世。而且，她的伯伯后來(lái)也得了這種病。BRCA基因突變會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和子宮癌，反映在男性中就是前列腺癌。她一直都知道德系猶太人容易在這些基因上產(chǎn)生變異。但這也是她知道的全部。

　　她開(kāi)始搜尋相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果并不是那么具有安慰性。通過(guò)谷歌引擎快速搜索——她后悔自己以前為什么沒(méi)想到這樣做——的結(jié)果顯示，40個(gè)德系猶太人中就有1人存在BRCA基因變異，相對(duì)而言，一般人群中該基因突變?cè)?00人中僅有1人發(fā)生。

　　和幾乎所有與癌癥相關(guān)的基因一樣，BRCA1和BRCA2最先在具有家族病史的患者中被發(fā)現(xiàn)。但是今年9月由耶路撒冷Shaare Zedek醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Ephrat Levy-Lahad帶領(lǐng)的這項(xiàng)研究卻認(rèn)為，其他家庭如果存在同樣的基因突變，也具有一樣高的罹患相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

　　該文章的其他幾位作者，包括華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)家以及BRCA1突變基因的發(fā)現(xiàn)者M(jìn)ary-Claire King均認(rèn)為，無(wú)論是否存在家族史，所有的女性都應(yīng)該了解她們是否存在危險(xiǎn)性突變基因BRCA1和BRCA2。其他一些專(zhuān)家對(duì)此則不予認(rèn)同。可能更具爭(zhēng)議性的是在過(guò)去十年中，科學(xué)家曾篩查過(guò)數(shù)十個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因，但其中一些基因與癌癥之間的聯(lián)系非常弱。

　　或許Frankel可以就雙方辯論的焦點(diǎn)寫(xiě)一篇科學(xué)報(bào)道，但問(wèn)題涉及到她本人的健康以及486名攜帶BRCA基因突變的以色列女性，而且其中一半人沒(méi)有家族病史卻存在癌癥高發(fā)率，這是她迫切需要完成的報(bào)道。

　　時(shí)間至關(guān)重要。Frankel今年38歲，而摘除攜帶BRCA基因突變的器官的建議年齡是40歲。她給兩個(gè)孩子(分別已5歲和2歲)出生的費(fèi)城郊區(qū)醫(yī)院去了電話，向一位基因咨詢師說(shuō)了此事。她有家族病史，也認(rèn)為BRCA測(cè)試值得做，而且醫(yī)療保險(xiǎn)也可以覆蓋她的檢測(cè)。

　　為此，她做了預(yù)約，準(zhǔn)備人生中首次進(jìn)行癌癥基因測(cè)試，這些測(cè)試不僅會(huì)測(cè)試BRCA基因，而且還涵蓋更多不確定性的風(fēng)險(xiǎn)基因。

　　21個(gè)基因檢測(cè)項(xiàng)

　　隨著Frankel的腳步邁向醫(yī)院癌癥中心，自動(dòng)門(mén)無(wú)聲地打開(kāi)了。一位留著棕色卷發(fā)的基因咨詢師手里拿著帶紙夾的筆記板微笑著走近她。咨詢師取出一張紙，把它放在桌面上，上面是與乳腺癌和子宮癌相關(guān)的21個(gè)基因的名單。其中11項(xiàng)底色為粉色，旁邊標(biāo)注著“高風(fēng)險(xiǎn)”;3項(xiàng)底色是紫色，屬于“中度風(fēng)險(xiǎn)”;其他7項(xiàng)是綠松石底色，用的是斜體字，旁邊標(biāo)注著“新基因”。

　　這是馬里蘭州蓋瑟斯堡市GeneDx公司乳腺/子宮癌部門(mén)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，同樣也是腫瘤學(xué)的相關(guān)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，其中很多基因還會(huì)導(dǎo)致其他癌癥。其中一個(gè)基因突變與胃癌的相關(guān)性達(dá)到40%~83%。如果檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，會(huì)建議做胃切除手術(shù)。另一個(gè)基因TP53與女性癌癥發(fā)病率的關(guān)聯(lián)度接近100%，與男性癌癥發(fā)病率相關(guān)性則為73%，與TP53基因變異相關(guān)的癌癥包括腦癌和惡性腫瘤。

　　在表格列出的基因中，BRCA1與BRCA2兩個(gè)基因無(wú)疑也位于易發(fā)癌癥的基因家族之中?；驕y(cè)試可以挽救生命：對(duì)BRCA基因攜帶器官進(jìn)行的大量研究發(fā)現(xiàn)，那些進(jìn)行過(guò)卵巢摘除手術(shù)的患者的子宮癌死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低80%，而且乳腺癌死亡率可以降低50%。而預(yù)防性乳房切除手術(shù)可以使乳腺癌發(fā)病率至少降低95%。

　　紐約市斯隆凱特林癌癥紀(jì)念中心臨床基因服務(wù)處主管Kenneth Offit表示，幾年前由于其他一些基因?qū)】档挠绊懖淮_定，所以不鼓勵(lì)測(cè)試，而“現(xiàn)在已經(jīng)可以提供這些基因的測(cè)試”。由于更多風(fēng)險(xiǎn)性基因已被發(fā)現(xiàn)，基因測(cè)序的成本價(jià)格大幅下降，使得檢測(cè)表中的DNA解碼項(xiàng)目更多。

　　然而，這些基因?qū)δ男┤?、在哪些年齡段的致癌風(fēng)險(xiǎn)更高卻是個(gè)常規(guī)性的困擾問(wèn)題。“臨床研究走在我們前頭。”明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所的BRCA與其他乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)基因權(quán)威人士Fergus Couch說(shuō)，“測(cè)序技術(shù)變化得如此之快，我們幾乎來(lái)不及對(duì)病人和醫(yī)生提出的問(wèn)題作出回答。”

　　2013年夏季，美國(guó)最高法院否決了利亞德基因公司對(duì)BRCA基因測(cè)序的專(zhuān)利申請(qǐng)，受此激勵(lì)，GeneDx公司成立了乳腺/子宮癌基因檢測(cè)部門(mén)。其他的一些公司，包括利亞德公司和Ambry基因公司以及學(xué)術(shù)醫(yī)療中心都成立了與一系列癌癥相關(guān)聯(lián)的數(shù)十個(gè)基因測(cè)序部門(mén)。“我們?cè)趯?shí)打?qū)嵉貙ふ铱梢詾獒t(yī)生提供治療方案的靶標(biāo)。”GeneDx公司執(zhí)行主任Sherri Bale說(shuō)。

　　列有21項(xiàng)基因檢測(cè)的表格放在Frankel和咨詢師的中間，盡管咨詢師并沒(méi)有給出建議，她還是主動(dòng)對(duì)所有的檢測(cè)項(xiàng)目簽了字。

　　不過(guò)，咨詢師把她的注意力引向了一項(xiàng)紫色的中度風(fēng)險(xiǎn)的基因CHEK2，這個(gè)基因旁邊的相關(guān)癌癥清單很長(zhǎng)：女性乳腺癌、男性乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺炎、甲狀腺癌、腎癌、子宮癌。“CHEK2基因突變?cè)诘孪氮q太人中普遍嗎?”我問(wèn)。“不很普遍。”咨詢師回答說(shuō)。但是Frankel的爺爺曾得過(guò)結(jié)腸癌。這讓她再次陷入困擾。

　　帶著困擾，她回了家。

　　知道總比不知道強(qiáng)

　　兩天后，GeneDx公司仍然在解析Frankel的DNA。她與賓夕法尼亞大學(xué)乳腺癌基因研究專(zhuān)家Susan Domchek通了電話，討論沒(méi)有家族病史的癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因。Domchek主動(dòng)提起了 CHEK2測(cè)驗(yàn)。“我們不知道怎樣把這個(gè)基因與照料患者相聯(lián)系。”談到檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的女性與家人，她抱怨說(shuō)。

　　“它與癌癥發(fā)病相關(guān)率達(dá)到多少?”Frankel問(wèn)道，并未提及自己正在進(jìn)行CHEK2 檢測(cè)。Domchek的回答是，大約200名美國(guó)人中有1人存在該基因突變，這讓她松了一口氣。

　　10月份一個(gè)星期二的早晨，F(xiàn)rankel的電話鈴聲響了。“你的檢測(cè)結(jié)果出來(lái)了。”她的咨詢師說(shuō)，彼時(shí)距離上次見(jiàn)面過(guò)了19天。“你想要知道哪些結(jié)果?”咨詢師問(wèn)。

　　“當(dāng)然是致病性突變。”她說(shuō)。咨詢師說(shuō)了好消息：在此前她擔(dān)心的3個(gè)基因中，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病性突變。這讓Frankel瞬間松了一口氣。

　　“您需要了解不確定性突變(VUS)嗎?”她問(wèn)。Frankel想到了CHEK2以及此前咨詢師所說(shuō)的1.6%的突變率。“幾率又有多高呢?”她于是請(qǐng)咨詢師宣布結(jié)果。

　　“BRCA基因并未發(fā)生不確定性突變，但是CHEK2基因檢測(cè)到了不確定性突變。”咨詢師告訴她。根據(jù)GeneDx出具的報(bào)告，她解釋說(shuō)，F(xiàn)rankel的基因突變是缺失DNA核苷酸15，這種突變?cè)趦擅净记傲邢侔┑哪行曰颊咧谐霈F(xiàn)，體外分析表明，它會(huì)導(dǎo)致該基因部分功能缺失。

　　曾經(jīng)預(yù)料的不幸還是出現(xiàn)了，F(xiàn)rankel突然開(kāi)始耳鳴，恐懼在她的胃里翻轉(zhuǎn)。相反，她卻幾乎笑出聲。“這就是我的病，這就是我和其他人一樣患的病?”她想。兩個(gè)患前列腺癌的男性——培養(yǎng)皿中的細(xì)胞分析——失去部分功能的基因——抑或會(huì)又抑或不會(huì)發(fā)展成致病性的基因：這不值得自己費(fèi)神憂慮。

　　“人需要更加坦然地面對(duì)不確定性。”得克薩斯州貝勒醫(yī)學(xué)院臨床基因?qū)W家Sharon Plon數(shù)日之后對(duì)她說(shuō)。但她同時(shí)指出，承認(rèn)不確定性“并不是意味著什么都不知道”。對(duì)很多存在癌癥的家庭來(lái)說(shuō)，檢測(cè)都有提供建設(shè)性的指導(dǎo)意見(jiàn)。

　　考慮到她父親家族史中癌癥案例的多發(fā)性，F(xiàn)rankel給她在圣弗朗西斯科的堂妹寫(xiě)信分享了檢測(cè)結(jié)果，這位堂妹是她父親的一位近親。她的堂妹對(duì)很多基因檢測(cè)都很熟悉，因?yàn)樗哪赣H正在抵抗子宮癌，還簽字參加了華盛頓大學(xué)的41項(xiàng)基因檢測(cè)。

　　Frankel的堂妹督促她考慮進(jìn)行同樣的基因檢測(cè)，因?yàn)樵撔５幕驒z測(cè)已增至48項(xiàng)。最后，她解釋說(shuō)這并不是自己想要的。“我知道檢測(cè)結(jié)果經(jīng)常令人灰心。”她的堂妹回信說(shuō)，她并不同意Frankel的看法。即便沒(méi)有明確的行動(dòng)，她也希望知道她的基因攜帶的信息對(duì)未來(lái)會(huì)有哪些影響。唯一一個(gè)讓她不能進(jìn)行基因檢測(cè)的原因是她的保險(xiǎn)不涵蓋這項(xiàng)醫(yī)療服務(wù)。“知識(shí)就是力量。”她的堂妹回信說(shuō)，“我根本不覺(jué)得有任何負(fù)面影響。”